三生万物实在国际依据用于药品注册同意

▎药明康德内容团队修改

迄今为止，根据实在国际根据取得FDA同意的药品和适应症共有3项。关于根据RWE同意癌症医治新药和新适应症，长时间从事实在国际数据研讨的行家里手，有什么样的观点？

2016年12月公布的《21世纪治好法案》（the 21st Century Cures Act），重视运用实在国际数据（real world data，RWD）和实在国际根据（real world evidence，RWE）支撑监管决议计划，包含用于同意已获批药物的新适应症。相关法规将RWE界说为有关来自传统临床实验之外的药物运用或潜在获益与危险的数据。

FDA扩展了国会的界说，将RWE界说为从RWD剖析中取得的医药产品运用和潜在获益或危险的相关临床根据。RWE可以由不同的研讨规划或剖析生成，包含但不限于随机实验，包含大型简略实验、实用性实验与调查性研讨（前瞻或回忆性研讨）。RWD是有关患者健康状况以及定时从各种来历收集的医疗保健供给方的数据。

▲RWD可来自多个来历（图片来自：参考资料[1]）

相辅相成

传统上，药品批阅一向根据临床实验根据，而RWE则多用于上市后监测研讨。随机化临床实验（randomized clinical trial，RCT）可在高度受控的环境中，准确丈量效果和短期毒性；RWD供给有关医治可及性、用药状况，以及来自于日常临床实践的长时间安全性和有效性信息。作为对临床实验信息的弥补，RWD供给了对癌症医疗照护的深化知道。为了加速新医治药物投入到正常的运用中，FDA屡次清晰表明改动传统监管范式的志愿，答应运用RWE代替临床实验根据来支撑药物同意。迄今为止，根据RWE取得FDA同意的药品和适应症共有3项。近来，加拿大Queens大学Michael J. Raphael医生，哈佛医学院布莱根妇女医院Bishal Gyawali博士等在Nature Reviews Clinical Oncology上宣布谈论文章，讨论根据RWE同意癌症医治新药和新适应症。

初次根据RWE获批：博那吐单抗

2014年，FDA加速同意博那吐单抗（blinatumomab）用于医治成人费城染色体阴性复发/难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。FDA根据2012年至2013年间展开的医治189例患者的单臂2期研讨数据，做出这一同意。相关多个方面数据显现，完全缓解率（complete remission，CR）或部分血液学康复（CRh）的完全缓解率为43％。为支撑该请求取得同意，运用了一个前史对照组的RWE。该对照组包含1990~2013年之间承受医治的694例患者，相对完全缓解率（comparative CR rate）为24％。有必要留意一下的是，博那吐单抗注册实验研讨者，之后报导了1990-2013年间承受医治的1,706例患者的RWD，成果显现，在2005年今后，总完全缓解率（overall CR rate）更高，为45％。

在博那吐单抗取得加速同意后，一项3期随机对照实验（RCT）的成果表明，在相同疾病布景下，运用博那吐单抗医治，优于规范医治化疗的整体生存期（overall survival，OS）（中位OS: 7.7月比4.0月；HR（危险比） 0.71，95％CI 0.55-0.93; P=0.01）。因而，相关的医药公司对博那吐单抗正式展开了验证性实验并的确证明了相关效果。

可是，我们很简单联想到，与低质量的前史对照相比较，其它不少药品显现出远景，但在随后运用规范护理臂的随机化对照实验中，纷歧定可以证明其效果。因为FDA要求的同意后研讨或许会呈现推迟，无法完结，或许没有展开上市后临床实验。一起，不少上市后临床实验，往往与同意前实验有不少一起的规划缺点。上述知道引起不少重视。因为有或许使得许多患者不用要地露出于无效或效果不尽善尽美的药品的毒性中。因而，这种药品同意形式，存在实际危险。作者以为，药品监管组织在审评批阅中，在选用RWE支撑有条件同意药品的一起，RCT实验也不可偏废，承认医治效果所必需的，应该作为有条件同意的条件而发动RCT实验。

从电子病历（EHR）中取得的RWE，支撑avelumab获批

RWE用于新药或新适应症同意的第二个比如，是FDA在2017年加速同意的抗PD-L1单抗avelumab，该药品用于医治≥12周岁的进行性搬运性Merkel细胞癌（Merkel cell carcinoma，MCC）患者。FDA初次根据从电子病历（EHR）中取得的RWE根据支撑，做出这一同意。这一同意首要根据在来自于35个癌症研讨中心的88名患者的单臂2期研讨中调查到的成果：客观呼应率（objective response rate）为33％，耐久呼应率（≥6月）为86％。

图片来自：参考资料[15]

Avelumab取得加速同意的根据，还包含来自于iKnowMed数据库的比较前史数据。iKnowMed数据库是美国肿瘤网络（The US oncology Network）专门针对医生的肿瘤电子病历体系。在14例搬运性MCC患者，或之后呈现疾病发展承受一线化疗的患者中，对二线化疗的前史应对率为29％，没有患者的继续应对≥6月。有必要留意一下的是，一个病例组中有14例患者，被以为可以充沛用于前史行列进行比较。此外，在寻求经过iKnowMed数据库界说前史行列时，研讨人员开始确认，39名潜在的搬运性MCC患者，应该承受二线化疗。可是，之后展开的一项回忆性图表查看成果显现，这些患者中，有11名没有搬运性疾病，有4名患者参加了临床实验，这4名患者并没有独自承受规范化疗；别的有3名患者，实际上并没有承受二线化疗。这些成果显现，在运用RWE时，存在对数据质量、有效性、可靠性和获取药量、不良效果与感兴趣成果的敏感性等具体问题的忧虑。

根据avelumab取得加速同意的上市后研讨许诺，要求在MCC患者中展开另一项单臂前史对照研讨。这项研讨需求在从前未承受过化疗的患者中进行。作者以为，这一比如显现了更广泛的忧虑，是否仅仅只是存在相关的免疫疗法，就因而被用来作为证明临床均势（clinical equipoise）无效的根据？选用前史对照存在限制，再加上在2期临床实验中常常调查到呼应率过高，这些过高的呼应率，在3期临床实验中，呈现未能转化为生存期获益的状况并不稀有。因而，作者以为，有理由质疑，是否针对搬运性MCC的毒性更小的新化疗药物，也会运用类似于avelumab单抗获批所根据的根据，而取得同意？当然，获批后要求的上市后研讨，将不单单是在不同医治计划中选用未经验证的代替结尾、具有相同次优规划的大型研讨。支撑同意免疫疗法所需的根据水平，不应与支撑细胞毒性化学疗法所需的根据水平不同。

帕博西尼扩展适应症

第3个根据RWE获批的，是帕博西尼（palbociclib）适应症扩展。该药品开始获批的适应症，是与芳香酶抑制剂或氟维司群联用，用于晚期雌激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌的女人患者医治。2019年4月，FDA根据Flatiron、辉瑞等3个商业数据库的RWE，同意将帕博西尼适应症扩展至对相关男性患者的医治。相关多个方面数据显现，承受帕博西尼与来曲唑联用一线医治的37名男性患者中，中位“处方继续时间”为8.5个月，而仅承受来曲唑医治的214名男性，相应值为4.3个月。迄今为止，没有阐明这些人群的整体生存期（OS）或无发展生存期。用于确认安全性的RWE，来自对辉瑞全球安全性数据库中记载的不良事情的回忆，以及检索FDA不良事情陈述体系。因为不良事情的性质和特征有限，FDA“首要依托树立的palbociclib安全性特征，来表征关于男性患者的安全危险。”

根据RWE同意帕博西尼适应症的的首要理由，是男性乳腺癌患者十分稀有，难以展开大型随机化临床实验。但文章作者以为，这样的理由有所勉强。但事实上，针对晚期腺皮质癌的FIRM-ACT临床实验，以及针对晚期类胶质瘤的ALLIANCE A091105临床实验，这两种癌症在男性中的发病率分别为2~4/百万·年与0.7/百万人·年，低于男性乳腺癌的发病率1.06/10万·年。作者因而以为，关于稀有癌症，也可以展开随机化临床实验。

三生万物？

RWD和RWE在树立癌症医治的安全性和有效性的根据中具有重要位置。RWE有许多重要用处，尤其是在药品获批上市后，用于研讨患者取得新疗法的时机，以及RCT中证明的效果是否转化为惯例医治的有效性。文章作者以为，阻止及时取得这些真实的真实问题并非监管审评迟滞所造成的，而是陈腐、过于严厉、不行务实、实验场所散布有限的随机化临床实验规划。RWE有助于加速同意癌症医治新药或现有癌症医治药物的适应症扩展，可是RWE办法面对各种危险。作者忧虑，监管批阅中选用RWE，会添加为患者供给医治药物的真实获益带来不确认性。

患者应该及时取得新的癌症医治办法；也应取得有力的根据，证明相关药品可以有质有量地明显改进患者日子。